下禮拜就要開始跑三個月內科的course，
緊張到睡不著覺了哈哈!!!
想趁著這兩天周末把糖尿病跟高血壓的藥物再做一次複習，
也順便貼上來跟大家分享。
正常人的胰島素分泌：
- 一般休息時：
胰臟的β細胞處於低ATP的狀態，此時ATP-gated potassium channels開啟，讓K離子隨濃度流出細胞，使細胞處於極化(fully polarized)的狀態，此時細胞分泌的胰島素極少。
- 飯後血糖高：
- 葡萄糖藉由GLUT2(Glucose Transporter)運送進入胰臟的β細胞，再代謝成ATP，進而使ATP-gated potassium channels關閉，而使細胞去極化(depolarized)。
- 細胞去極化時，voltage-gated calcium channels便會打開，使鈣離子流入胰臟的β細胞，進而促使胰島素分泌。
- 其他刺激也會使胰島素分泌增加，如胺基酸、荷爾蒙、vagal activities、β交感神經作用劑等。而α交感神經作用劑會抑制胰島素分泌。
胰島素作用：
- 血糖(blood sugar)下降
- 在肝臟：抑制糖質新生(Gluconeogenesis)、促進肝醣新生(Glycogen formation)
- 在肌肉：促進葡萄糖自血中吸收
- 促進三酸甘油脂儲存
- 在脂肪細胞，促進細胞膜脂蛋白脂肪酶(Lipoprotein lipase)，可以油脂蛋白中水解出三酸甘油脂，以利運入脂肪細胞內再轉換為三酸甘油脂儲存。
- 在脂肪細胞，也會抑制細胞內的脂肪脢(lipase)，因而抑制三酸甘油脂分解。
- 促進蛋白質合成
在肌肉，促進胺基酸吸收、促進核醣體的蛋白質合成。
- 降低血鉀
增加細胞吸收鉀離子進入細胞
Sulfonylurea類
- 藥物代表：
Glimepiride(Amaryl)：最長效，QD給Glibenclamide(Diabetin, Euglucon, Glyburide)：長效，QD給
Gliclazide(Diamicron)：中長效，QD~BID給
Glipizide(Minidiab)：中長效QD~BID給
- 作用機轉：抑制胰臟β細胞的鉀離子通道(ATP-gated potassium channels)，細胞去極化開啟voltage-gated calcium channels，鈣離子流入胰臟的β細胞，進而促使胰島素分泌。
- 降HbA1c強度：一等(降5)
- 發生藥效：Days ~ Weeks
- 優點：
- Onset快，降血糖效果明顯，除了主要降低飯前血糖，最降低飯後血糖也有幫助。
- 缺點：
- 低血糖
- 低血糖風險最高者：Glibenclamide，其代謝後會產生active metabolites，老年人跟腎功能不佳者要特別注意。
- 肝代謝，腎排泄；固病人具高度低血糖風險者如老年人、肝腎功能不佳者，建議用較短效的口服降血糖藥物，如：Glinide類。
- 體重增加
Meglitinide(Glinide)類
- 藥物代表：
Repaglinide(Novonorm)：短效，TID給
Nateglinide(Statlix)：短效，TID給
- 作用機轉：抑制胰臟β細胞的鉀離子通道(ATP-gated potassium channels)，細胞去極化開啟voltage-gated calcium channels，鈣離子流入胰臟的β細胞，進而促使胰島素分泌。
- 降HbA1c強度：一等(降5)
- 發生藥效：Days ~ Weeks
- 優點：
- 較短效，隨三餐吃，主要降低飯後血糖
- 老年人，肝腎不良病人可用
- 缺點：
- 低血糖(因降血糖作用明顯)
- 體重增加
- 注意：Sulfonyurea與Glinide藥物機制相似，不宜合併使用
DPP4-inhibitor類
- 藥物代表：
Sitagliptin(Januvia)
Vildagliptin(Galvus)
Saxagliptin(Onglyza)
Linagliptin(Trajenta)
- 作用機轉：食物會刺激腸道分泌增泌素(Incretin)如：GLP-1，進而刺激胰臟分泌胰島素。此類的藥物會抑制分解GLP-1的酵素(DPP-4)，進而延長GLP-1的作用、刺激胰島素分泌。
- 降HbA1c強度：二等(降8)
- 發生藥效：Days ~ Weeks
- 優點：
- 不易造成低血糖(因為Incretin在有食物的狀況下才會釋放到血中進而刺激胰臟分泌胰島素)
- 體重減輕(Incretin使食慾下降)
- Linagliptin號稱不會影響腎功能
- Potency：Saxagliptin > Linagliptin
- 缺點：
- 主要由腎代謝，腎功能不好者要調整劑量
- (GFR>50：100mg/d；GFR 25~50：50mg/d；GFR<25：25mg/d)
Biguanide類
- 藥物代表：
Metformin(Glucophage)：建議500mg 1# TID
- 作用機轉：
- 增加肝臟及其他組織(肌肉)對胰島素的敏感度(insulin sensitivity)，以增加其對胰島素的利用。
- 抑制肝臟糖質新生(糖質新生為空腹血糖來源，故Metformin可降低空腹血糖)
- 降HbA1c強度：一等(降5)
- 發生藥效：Days ~ Weeks
- 優點：
- 較不會造成低血糖
- 改善lipid profile，研究可降低心血管疾病風險
- 體重減輕，可能與腸胃道副作用有關
- 缺點：
- 噁心、嘔吐、腹瀉(最常見在剛開始服用時)
- 乳酸中毒(最嚴重的副作用，心肝腎較差者不能使用，因發生乳雖中毒機率大)
TZD(Glitazone)類
- 藥物代表：
Rosiglitazone(Avandia)
Pioglitazone(Actos)
- 作用機轉：藉由活化細胞核的PRAR-γ接受器來增加組織對胰島素的敏感度，一方面增加細胞表面GLUT-4而使葡萄糖利用增加，另一方面也可促進脂肪組織分化以減少胰島素阻抗(Insulin resistance)
- 降HbA1c強度：一等(降0)
- 發生藥效：Weeks ~ Months
- 優點：
- 較不會造成低血糖
- 改善lipid profile
- 缺點：
- 輕微體重上升
- 水腫(主要因為會造成sodium retention，故心臟衰竭的病患不能用)
- 心肌梗塞(部分研究發現Rosiglitazone可能造成MI機率增加)
- 由肝代謝，肝不好的病患不能使用
- 可能造成骨質疏鬆機率增加
- 可能造成膀胱癌機率增加
α-glucosidase inhibitor類
- 藥物代表：
Acarbose(Glucobay)：建議50mg 1# TID
- 作用機轉：抑制腸道內將寡糖分解成單醣的酵素(α-glucosidase)，進而降低飯後血糖
- 降HbA1c強度：二等(降7)
- 發生藥效：略
- 優點：
- 不易增加體重
- 不易造成低血糖，若發生低血糖，需用葡萄糖(單醣)或牛奶(乳糖不經α-glucosidase代謝)治療
- 缺點：
- 未吸收的寡糖到大腸會造成胃脹氣、腹脹、腹瀉。
- 腎功能不佳者不建議使用
【如何選擇OHA】
- 首次使用OHA，在沒有contraindication的情況下，首選是Metformin。
(看血糖高低決定起始劑量，一般從1# BID~1# TID開始使用。) - 若加到1# TID還不行，就加上Sulfonylurea類。
- 若還不行，第三線選擇DPP-4 inhibitor。
- 若還不行，第四線選擇TZD類。
(但因為此類藥物作用效果慢，前面三線藥物使用仍控制不好，通常可直接跳到Basal insulin。) - 以上OHA使用都還無法控制血糖的話，就要加上Basal insulin了。
- 先保留Metformin和DPP-4 inhibitor，根據早上空腹血糖調整Basal insulin的劑量，等空腹血糖達到目標了，再用Glinide類或Acarbose來調整飯後血糖。（若血糖很差，兩者可一起上。）
參考資料
- 林口長庚貝克學長教學檔
- First choice: 醫學(二)藥理學
- 火星渦虫2014
Chris 2015.08.29
Dr.Kris 楷昊醫師 
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